April 24, 2010

有機磷藥物之中毒及處理





有機磷藥物之中毒及處理

有機磷化合物的種類很多,其中有一類對膽素酯酶(Cholinesterase)有抑制作用,因而在人體能引起種種的藥理作用的,統稱為抗膽素酯酶有機磷藥物(Organophosphorus anticholinesterase agents),此類藥物因毒牲很強,在臨床上除了少數有用於治療青光眼(Glaucoma)及重肌無力(Myastheniagravis)外,則少有用處,但因其消滅昆蟲的效果顯著,已廣泛的被應用為農作物殺蟲劑,其次是在第二次世界大戰時被用作化學戰劑(Chemical warfare),據說當時在德國某一工廠生產一萬噸的有機磷藥物以備作戰之用,此即俗稱的神經毒氣(Nervegas)。由於在農業上的廣泛使用,因此中毒的事件常有,主司製造的工人及農民是最可能波及的對象,本篇謹就其毒性、中毒原理、中毒症狀及解毒方法簡述如下。

一、化學構造式與作用的關係:

有機磷藥物的一般化學構造式如表一,其中R1R2可以為Alkyl,Alkoxy,Aryloxy,Amido,Mercapto或其他化學基群所取代,X可以為Halide,Cyanide, Thiocyanate, Phenoxy, Thiophenoxy, Phosphate或Carboxylate所取代,表一所列出的是已知的五萬多種有機磷藥物中最常用的幾種。

巴拉松(Parathion)曾是最廣泛使用的殺蟲劑,因此由此藥物所引起的中毒事件也特多,巴拉松必須在體內代謝成巴拉歐克松(Paraoxon)的產物後,作用才加強,EPN及OMPA二藥物也需在體內代謝後之產物才發揮作用,巴拉松,EPN及DFP對雌鼠比對雄鼠的毒性約大一倍,表一所列出的是對雌鼠的五十百分比致死量(LD50),除了這性別的差異外,毒性也可因進入體內的途徑不同而異,一般來說口服的毒性要比注射的毒性小,尤其是Tabun及Sarin的神經毒氣口服的與靜脈注射的毒性約有十倍之差,但OMPA及Mipafox則無此性別及途徑不同的差異。TEPP是最先被用作殺蟲劑的一種,在臨床上也曾試用於治療青光眼(Glaucoma)及重肌無力症(Myasthenia gravis),但無顯著的優點,Echothiophate是此類藥物中較常應用於治療青光眼,因此藥物的水溶液製劑較穩定,在冰箱內可儲存數星期之久,其他有機磷藥物的水溶液則很快產生水解而破壞,DFP則是在學術上研究膽素酯酶的化學構造上最常用的一種藥物。

一種理想的殺蟲劑應是一種對昆蟲有劇毒而對人或家畜無毒或毒性較低的,馬拉松(Malathion)即是為此目的而研究出來唯一成功的殺蟲劑,在高等動物的肝臟內或其他組織中含有一種可迅速將香拉松分解的酯酶,因此對高等動物的毒性較低。其他三種神經毒氣(Tabun, Sarin及Soman)在常溫是易揮發的液體,其毒性是最強的,吸入蒸氣後約數分鐘內就發生中毒。

二、中毒原理:

有機磷藥物的種種藥理作用全是由抑制乙醯膽素酯酶(Acetylcholinesterase)而來的。雖然對血漿中或其他組織中的另一種酯酶(Butyrocholinesterase)也有抑制作用,但此酯酶之抑制並不產生任何症狀。抑制乙醯膽素酯酶的結果,在副交感神經(cholinergic nerve)所支配的組織如胃腸平滑肌、瞳孔、心臟或運動神經所支配的骨骼肌以及中樞神經等處,有大量的乙醯膽素酯累積起來。該物質是上述神經的化學傳導物質,當神經興奮時,此物質就自神經末梢釋放出來,與各組織上的特殊感受器(Receptor)結合後,就能引起肌肉收縮、腺體分泌,當此任務完成後,乙醯膽素酯很快的就被乙醯膽素酯酶分解成幾乎無作用的產物,亦即膽素(Choline)及醋酸(Acetic acid),當神經不興奮時,也有庭量的乙醯膽素酯自神經末梢游離出來,除此之外,神經節前纖維(Preganglionic fiber)包括交感及副交感神經節也是以乙醯膽素酯為神經傳導物質,當該種酯酶被有機磷藥物不可逆性地抑制後,累積起來的乙醯膽素酯就產生種種的藥理作用如胃腸平滑肌收縮而生絞痛,全身骨骼痙攣,瞳孔縮小,最後各組織因過份興奮而癱瘓,中毒的種種症狀即由此而產生。

乙醯膽素酯酶是一種蛋白質,自電鰻(Electric eel)分離出來的一種具有分子量二十二萬,每分鐘可分解四十萬乙醯膽素酯,這是已知的酵素反應中作用最快的一種每個酯酶與每個乙醯膽素酯結合的部位有二個,一個叫陰離子型部位(Anionic site),另一個叫酯型部位(Esteratic site),當此結合後,膽素就分開來,剩下的乙醯化酯酶就水解成醋酸及再活性化的酯酶(如圖一)。當有機磷藥物自皮膚滲入,自呼吸道或口腔進入體內後,與酯酶的酯型部位結合,於是將此部位磷化了(如圖二),此磷化酯酶不易再水解活性化,因此體內所需的酯酶就有待於新酯酶的合成,這需要數天甚至於數個月的等待了。

三、中毒症狀:

所有的藥物可根據其使五十百分比的老鼠致死所需的口服單劑量(LD50)而分類為(括弧內的數字為LD50):劇毒(Extremely toxic, lmg or leso/kg),強毒(Highly toxic, 1~50mg/kg),稍強毒(Moderatelytoxic, 50~500mg/kg),弱毒(Slightly toxic, 0.5~5g/kg), 無毒(Practically nontoxic, 5~15g/kg),無害(Relatively harmless, 15g or more/kg),根據此分類,有機磷藥物除了馬拉松是弱毒及三種神經毒氣為劇毒外,其他都屬於強毒,此類藥物對皮膚的穿透力(Penetration)很強,噴霧式的細粉末可自呼吸道吸收,殘留於蔬菜或摻入其他食物內,食後在胃腸的吸收良好,因此農人在噴射此類殺蟲劑時,製造工廠的工人不慎接觸到或廠內通風不佳,空氣中污染等等,都很有可能引起中毒事件發生。

在吸入蒸氣或噴霧數分鐘內,就可能有呼吸困難瞳孔縮小的症狀出現,若是自胃腸吸收或皮膚滲入,則症狀慢點出來,最初會感到食慾不振,嘔心,且有精神恍惚之感,然後嘔吐腹部絞痛出冷汗及流涎等症狀,眩暈及不安的感覺也常出現。

中毒較深時,眼皮及舌頭的肌肉顫動,隨著臉部及頸部的肌肉也顫動,最後全身骨骼肌顫動且有無力的感覺,到很嚴重時,血糖降低,不自主的排便,肺部水腫,呼吸困難及驚厥,接著逐漸的昏迷過去。

中毒過深時,常因呼吸困難而死亡,此可發生於五分鐘或二十四小時內,這要看是那一種有機磷藥物、劑量及進入體內的途徑而決定,若能適時的緊急解毒與治療,則治癒率是很高的。

四、診斷及解毒:

診斷:一般有機磷藥物之中毒可由其特殊的症狀而診斷之,對那些中毒較輕無顯著症狀者,可以測定血漿中Butyrocholinesterase及紅血球的Acetylcholinesterase之活性來診斷,這二種酯酶的活性在正常人雖有相當大的差異,但在中毒前,其活性大都被抑制到正常值之下,對於製造廠的工人以及使用此類殺蟲劑的農民,若能週期性的測定血液中酯酶的活性,則可預防嚴重的中毒事件的發生。

解毒:最重要的是把握時間,愈快解毒愈好。

1.首先應把皮膚上的藥物用大量的水沖洗,污染的衣服脫去,若是口服進入胃腸的,則應給予大量的水、鹽水或牛乳喝,並反覆的促使病人嘔吐,使殘留於胃中的毒物嘔吐出來,對呼吸困難者,應立即施行口對口或口對鼻的人工呼吸。

2.儘快的在肌內或靜脈注射阿托品(Atropine)二毫公克(2mg),並且每三至八分鐘重複的注射直至Atropinization的症狀如瞳孔散大,口乾,脈搏加大,熱且乾的皮膚產生,對小孩病人阿托品的用量應減半(1mg)。

3.注意病人的呼吸,當發現氣管內有分泌物阻塞氣道時,應即除去,假如有需要時,應插入導管(Intube)幫助呼吸。

4.自靜脈注射普拉利多克心(Pralidoxime, 2-PAM),將2.5公克的2-PAM溶於一百毫升(ml)之消毒水或5%葡萄糖水,在十五至三十分鐘內將全部注射液自靜脈打入,若手邊無大量的水供應時,可將一公克的2-PAM溶於三毫升的水做肌內注射,當有呼吸困難、肌肉痙攣或驚厥(Convulsion)發生時,應每半小時反覆地注射2-PAM一次。

解毒原理:阿托品可在副交感神經所支配的組織及中樞神經素統所累積的乙醯膽素酯很有效的對抗作用,但對運動神經與骨骼肌之連接處(Neuromuscular junction)所累積的乙醯膽素酯則無對抗作用。2-PAM是使膽素酯酶的活性恢復者(Cholinesterase reactivator),它可與磷化酯酶產生作用,而使酯酶去磷而恢復原狀(如圖三),2-PAM務須在中毒症狀出現後及症狀出現二十四小時前服用,根據實驗的結果發現,2-PAM若在症狀出現前給予,則有促進中毒之虞,若在二十四小時後給予,則因磷化酯酶產生老化(Aging),與2-PAM之反應不佳,總而言之,阿托品是治療有機磷藥物中毒時,最基本且最有效的解毒藥。

(作者通訊處:臺大醫學院)

引用:
http://library.hwai.edu.tw/science/content/1973/00050041/0007.htm

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